안녕하세요 Boston 임박사입니다.

RNA하면 Alnylam을 빼놓고 얘기할 수 없습니다. 물론 나중에 말씀드릴 Ionis가 더 오래되기는 했지만 현재의 RNA Boom을 만드는데 기여한 Alnylam의 고생과 노고는 꼭 소개하고 싶습니다.

앞에 소개한 것은 Molecular Therapy 2011년에 Pfizer의 Arthur M. Krieg 박사가 2011년 당시 RNA interfernce (RNAi)라는 기술에 대한 당시의 진단이 ‘이제 RNAi는 죽었다’라는 인식이 강했던 데 대한 본인의 생각을 쓴 글입니다. Krieg박사는 본인 자신이 Pfizer의 RNAi 프로젝트를 오랜동안 맡고 있었기 때문에 애착이 강하기도 했겠지만 당시 RNAi는 거의 사형선고를 받았다고 할 정도로 정말 암울한 시기였습니다. 사실 2006년만 해도 분위기가 꽤 괜찮았죠. 2006년 노벨 생리학상은 RNAi를 연구한 Craig Mello 박사와 Andrew Fire 박사가 공동수상의 영예를 안았습니다. Big Pharmaceuticals가 당시 Patent cliff로 수년째 Layoff를 하고 있는 상황이었고 Small molecule 신약개발은 온갖 곳이 지뢰밭이어서 임상3상이 끝날때까지 정말이지 초조함을 감출 수 없었습니다. 그에 비해 2000년 들어 Human Genome Project가 성공했고 RNAi는 20-25개 Nucleotide 염기서열만 특정하면 질병을 고칠 수 있다는 상황이었으니 얼마나 흥분을 했겠습니다 뿐만 아니라 RNAi는 반복적으로 특정 염기서열을 잘라내는 Mechanism이었고 핵 (Nucleus)에 들어가지 않고 원형질 (Cytoplasm)에서 모든 조작을 수행해서 mRNA의 특정 부분을 끊어내는 것이었거든요. 그러니 이보다 더 좋을 순 없다는 느낌이었습니다.

사진 2006년 Nobel Prize in Physiology Winners Criag Mello 박사와 Andrew Fire 박사 (왼쪽부터)

그런데 2010-2014년의 기간동안 분위기는 완전히 반대로 흘러갑니다. Switzerland Basel에서 10여분 거리에 떨어져 있는 Novartis와 Roche가 먼저 일찌감치 RNAi분야에서 포기를 했고요. 다른 회사들도 차츰 손을 놓게 됩니다. 그리고 마지막으로 Merck가 2014년 본래 Sirna Therapeutics에서 산 가격의 20% 이하의 가격인 헐값으로 RNAi IP를 전부 Alnylam으로 팔아버리게 됩니다. 그리고 당연히 RNAi를 한 인력들은 다들 뿔뿔이 흩어졌죠. Layoff나 자발적인 퇴직등의 이유로요.

문제는 두가지로 크게 압축이 되는데요.

• 첫째는 Delivery가 문제였습니다. 생각보다 Delivery 문제가 해결이 되지 않았고 RNA가 몸속에서 쉽게 분해되는 특성이 있었기 때문에 변형 (Modification)을 했다 하더라도 원하는 조직에서 원하는 mRNA를 자르기 전에 대부분은 분해가 되었고 이것은 오히려 독성의 문제를 파생하게 되었죠.

• 둘째는 Off-target effect라는 독성 문제가 나온 것입니다. 본래 이론적으로는 특정 부분만 선택적으로 끊을 것 같은데 알고 보니 유사한 부분도 끊는 것을 알게 되었죠. 그리고 당시로서는 Whole genome sequencing도 초기 단계여서 이에 대한 연구도 그리 Data가 충분치 않았던 것 같습니다.

또한 2008년 미국 Sub-prime mortgage 문제와 Leman Brothers 파산으로 2008년부터 2014년까지 Job market이 매우 좋지 못해서 매년 대량 Layoff가 계속 되고 있었습니다. 저도 2007년에 입사해서 매년 Layoff를 겪었는데 나가는 직원들도 힘들지만 남은 직원인 저와 같은 사람또한 엄청난 충격을 받게 됩니다.

Novartis, Roche등의 기술은 Arrowhead Pharmaceuticals라는 RNAi 회사가 가져가게 되고 Merck의 기술은 Alnylam으로 이전이 되면서 RNAi는 이제 새로운 국면을 맞게 됩니다. Alnylam도 몇차례의 대량 Layoff를 피할 수 없었죠. 사실 주식시장에서 RNAi로 투자자를 모집하는 것은 이제 더이상 힘들다는 분위기가 팽배했었거든요. 하지만 Big Pharmaceuticals의 구조조정으로 나오게 된 고급인력 (?)들이 Biotech으로 들어오고 특히 Big Pharmaceuticals 들이 Harvard, MIT등 좋은 대학들이 있는 Boston 지역으로 계속 밀려들게 되면서 Boston Biotech Ecosystem은 엄청난 활기를 얻게되었고 Funding 시장도 살아나면서 완전히 분위기는 쇄신하게 됩니다.

특히 Alnylam은 GalNac이라는 새로운 Bioconjugation을 통해 Hepatocyte delivery (간 전달) 체계가 확립되고 또한 그동안 RNA 분자 modification 기술도 점점 진화되어 점차 Commercial 가능한 약물들이 임상 3상으로 이전되게 됩니다.

다음에는 Alnylam의 기술적 진보와 Pipeline에 대해 나누겠습니다. 오늘도 모두들 Cheers!!

Is RNAi Dead? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129789/pdf/mt201194a.pdf