안녕하세요 Boston 임박사입니다.

RNA Therapeutics의 시초라고 하면 Gilead를 빼 놓을 수 없습니다. 갑분싸 Gilead냐고 하실지 모르지만 원래 Gilead는 Antisense Oligonucleotide를 약물로 개발할 목적으로 1987년에 설립한 회사입니다. 초기 회사의 이름도 Oligogen (올리고젠)으로 Oligonucleotide를 약물로 만든다는 생각이 있었던 회사였죠. 이 회사는 본래 Venture Capitalist 였던 Michael L. Riordan이라는 의사가 Menlo Ventures라는 자신이 다니던 Venture Capital Company 로 부터 $2M의 펀딩으로 시작한 회사입니다. Gilead는 Genetic Code Blocker라고 당시 불렀던 Antisense의 Pioneer였고 초기에는 괜찮은 출발을 해서 1990년 부터 Glaxo와 공동연구를 진행하여 Antisense의 중요한 연구결과들이 만들어지게 됩니다. 그러던 중 1998년Glaxo는 연구계약을 종료하게 되었고 그 해 Antisense IP를 당시 Isis Pharmaceuticals (지금의 Ionis Pharmaceuticals)로 이전하면서 Ionis Pharmaceuticals가 1998년부터 Antisense 연구를 본격적으로 시작하게 됩니다.

관련링크: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/1998/12/isis-acquires-antisense-patent-and-technology-estate-from-gilead-sciences

그러니까 1987년부터 2022년 지금까지 35년이나 오랜기간 Ionis Pharmaceuticals가 이 분야 연구를 꾸준히 하고 있는 것입니다. 대단하지 않나요?

1998년에 Vitravene (Fomivirsen)이 AIDS 환자들의 CMV Retinitis 치료제로서 최초의 Antisense 약물로 FDA의 승인을 받았습니다. 이 약은 안과 약물로 기대를 받아 Novartis에서 판매를 했지만 이후 나온 HAART AIDS치료제의 효과가 좋아서 환자들이 현저히 줄어들게 되어 2002년 License를 철회하게 됩니다. Vitravene은 21-Nucleotide로 1st-Generation인 PS backbone을 가진 약물이었습니다.

이후 2013년에 오랜 연구개발 끝에 2nd-Generation Antisense 약물인 Kynamro (Mipomersen)이 FDA의 승인을 받게 됩니다. 이 약물은 homozygous familial hypercholesterolemia 질환에 사용하는 약물이었으나 간독성과 심장독성이 심한 부작용을 가지고 있었습니다.

Ionis Pharmaceuticals는 이러한 독성문제를 해결하기 위해 3rd-Generation Antisense인 Spinraza와 Exondys-51을 FDA에서 승인받게 됩니다. 현재 Ionis Pharmaceuticals는 약물을 Licensing out하면서 주로 연구개발에만 전념하여 투자하는 Antisense platform technology 회사로 성장하고 있습니다. 주로 Licensing Out에 의지하는 매출 특성상 폭발적 성장은 어려운 Business Model이라고 볼 수 있지만 Ionis Pharmaceuticals에서 Nucleoside의 변형 연구를 통한 Oligonucleotide therapeutics에 대한 기여는 향후 siRNA 및 mRNA 등 RNA Therapeutics의 발전에 기여하는 밑거름이 되었습니다.

1st-, 2nd- 3rd-Generation Antisense Oligonucleotide의 구조적 특징은 아래와 같습니다. 지금도 성장이 진행중인 Ionis Pharmaceuticlas의 연구개발 동향을 계속 Update 하겠습니다. 오늘도 Cheers!! 입니다.