안녕하세요 보스턴 임박사입니다.

또 새로운 메뉴를 열었네요. 그런데 앞의 메뉴들도 좋아하지만 이번 메뉴는 저를 흥분시키는 메뉴에요. 바로 저의 30년지기 친구 “뉴클레오사이드 (Nucleoside)”를 소개하는 코너입니다.

모두들 DNA는 잘 아시죠? 우리 몸의 유전정보가 DNA에 있다는 것은 이제 삼척동자 빼고 모두다 알고 있는 것 같습니다. DNA는 Deoxyribose Nucleic Acid의 준말이에요 안정한 생체고분자여서 오랜기간 DNA에 유전정보를 보관하고 다음 세대로 전달하게 되어있죠. 요즘에 코로나 바

이러스 백신이 Messenger RNA (mRNA)로 만들어져서 이제 RNA도 대부분 알게 되었습니다. 그래서 요즘은 예전에 비해 RNA를 설명해야 할 필요가 적어진 것 같아요. RNA는 Ribose Nucleic Acid의 준말이에요. RNA는 DNA에 비해 훨씬 불안정한 생체고분자여서 인체 내에서 반감기가 20분 정도밖에 되지 않습니다. DNA의 유전 정보는 mRNA로 바뀌어진 다음에 mRNA는 해당 단백질 (Protein)을 만들어서 몸에 필요한 중요한 기능을 하게 하는거에요.

그러니까 DNA와 mRNA의 유전정보 전달 과정이 모든 생리 현상에서 중요한 것입니다. 여기에 DNA와 mRNA의 기본적 물질 (단량체)이 바로 “Nucleoside“입니다. DNA와 mRNA는 각각 4개의 염기서열을 갖는 Nucleoside로 이루어져 있습니다. DNA의 경우에는 Adenine, Guanine, Cytidine, Thymine 염기로 이루어져 있고요. mRNA의 경우에는 Adenine, Guanine, Cytidine은 같고 Uracil이 Thymidine 대신 있습니다. 보통 Adenine과 Guanine은 Purine (퓨린) 염기라고 하고요 Cytidine, Thymine, Uracil은 Pyrimidine (피리미딘) 염기라고 하는데요. 퓨린 염기와 피리미딘 염기는 성격이 정말 다릅니다.

그래서 뉴클레오사이드가 다루기가 아주 어려워요. 그럼 이제 이 어려운 걸 왜 하느냐?

앞에 얘기한대로 DNA와 mRNA의 유전정보가 단백질을 만드는 중요한 정보가 되기 때문에 질병에 관련된 모든 작용도 결국 DNA와 mRNA의 유전정보를 통해서 이루어집니다. 예를 들어서 암세포의 경우에는 DNA의 유전변형이 이유가 되는 경우가 많기 때문에 DNA 합성을 못하게 해야 하고요. 우리가 잘 아는 코로나바이러스나 AIDS 바이러스 같은 RNA 바이러스의 경우에는 RNA를 많이 만들어야하기 때문에 바이러스를 잡으려면 RNA 합성을 못하게 해야 하는거에요.

여기에 이제 뉴클레오사이드가 필요하기 때문에 만약 암세포나 바이러스에만 선택적으로 합성을 못하게 하는 변형된 뉴클레오사이드를 만들어서 몸에 넣어주면 암세포나 바이러스를 죽일 수 있게 되는거죠. 그래서 저는 이런 생명의 유전원리와 신약개발에서 뉴클레오사이드의 변형이 너무 중요하다는 것을 알고 그만 이 물질에 푹 빠지고 말았어요.

뉴클레오사이드 분야의 역사는 50년이 넘어요. 그동안 수많은 항암제와 바이러스 치료제가 만들어졌습니다. 지금도 사용되는 중요한 뉴클레오사이드 약물이 많이 있습니다.

• 항암제: Gemcitabine, Cytarabine

• Covid-19 치료제: Remdesivir, Molnupiravir

• B형간염치료제: Tenofovir Alafenamide, Entecavir, Lamivudine

• C형 간염치료제: Sofosbuvir

• AIDS 치료제: Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide

이렇게 지금까지 개발된 뉴클레오사이드 바이러스 치료제만 해도 25개 정도 됩니다. 지금도 새로운 항암제, 항바이러스 치료제 등이 변형된 뉴클레오사이드 약물군에서 많이 개발되고 있고 이 분야는 여전히 진화되고 있는 중입니다.

이뿐만 아니라 Antisense Oligonucleotide, siRNA Oligonucleotides, mRNA, Gene Editing gRNA 등 여러가지 유전자 변형 치료제나 백신에도 변형 뉴클레오사이드가 많이 들어갑니다. 그러니 이 분야의 발전은 이제까지 50여년의 발전에 더해서 향후 또 그 이상의 기간동안 DNA, RNA 생물학의 새로운 발견과 더불어 계속 발전하게 될 것으로 보입니다. 사실 2010년 이전까지만 해도 이제 더 이상 뉴클레오사이드에서 할 것이 없다는 분위기들이 있어서 뉴클레오사이드를 전공하던 분들이 다른 분야로 많이 옮겨 가기도 했습니다. 그런데 저같이 계속 이 분야에 뼈를 묻고 있었던 사람은 계속 남아서 이제야 비로소 빛을 보기 시작한 거죠. 제가 뉴클레오사이드에 꽂힌지 30년이 넘었어요. 저는 매주 ACS논문과 SciFinder를 통해 Nucleoside의 최근 논문과 특허를 검색합니다. 그리고 계속 발전되는 새로운 발전에 경이로울 때가 한 두분이 아닙니다.

이 분야의 발전에 크게 기여한 두개의 회사가 있는데요. Gilead, Merck입니다. Gilead는 AIDS, B형간염, C형간염, Covid-19 분야의 치료제 개발에서 계속 선두를 유지하고 있습니다. Gilead는 요즘은 다른 분야로 개발 방향을 바꿨지만 1987년 설립부터 2010년대 중반까지 거의 35년 정도 기간동안 뉴클레오사이드 신약개발 분야를 전세계적으로 이끈 회사입니다.

Merck의 경우에는 뉴클레오사이드 신약개발 분야에서는 Gilead보다 좀 기여도가 크다고 볼 수는 없지만 Process chemistry 분야에서 정말 획기적인 기여를 많이 했습니다. 특히 환경친화적 공정개발 (Green chemistry) 분야에서 많은 기여를 했다고 할 수 있습니다.

그리고 Oligonucleotide분야에서 Nucleoside 변형 연구를 주도한 회사는 Ionis Pharmaceuticals와 Alnylam입니다. 각각 Antisense 분야와 siRNA 분야의 1위 기업이지요.

이 블로그를 통해서 최근 개발되고 있거나 발표된 뉴클레오사이드 논문을 정리하려고 생각하고 있습니다. 주로 합성화학적인 접근이 되기 때문에 유기화학을 전공한 분이 아니면 이 메뉴는 좀 어려우실 수 있습니다. 저는 저의 개인적인 취미생활로 이 논문을 좀 정리해 보려고 해요.

여기까지 읽어주셔서 감사합니다. 뉴클레오사이드가 열어갈 미래가 참 밝다고 생각해요. 그만큼 저의 미래도 밝겠죠? 하하하. 그럼 모두들 건강하시고 화이팅입니다!