안녕하세요 보스턴 임박사입니다.

2023년도 1월이 거의 끝나가는군요. 오늘은 KASBP (한국제약인협회)의 정기월례회인 저녁먹고 배우기 (D&L, Dinner & Learn) 모임이 있었습니다. Zoom meeting으로 온라인으로 하는 모임인데 30여분 들어오신 것 같습니다.

오늘 연사님은 중국 CRO인 Xtalpi에 계신 김병찬 박사님이셨는데요 AI를 이용한 신약개발에 대해 말씀을 해 주셨습니다. 김병찬 박사님은 Schrodinger에서도 일하시고 Xtalpi에서는 2021년부터 시작을 하셨다고 하니까 AI 분야에서는 가장 앞선 분이신 것 같습니다. Chemical Physics (화학물리) 로 박사학위를 하셨다고 소개를 받은 것 같아요.

오늘 배운 내용을 나름 정리해 보면 아래와 같습니다. 이렇게 적어놔야지 안 그러면 저의 짧은 기억력으로 모두 증발해 버리니까요.

단밸질 구조 에측을 위해서는 Alpha-Fold를 사용하시고 ChatGPT-3를 이용하신다고 합니다. 그리고 주로 하는 일은 R-group substitution (화학구조의 기본구조를 둔 상태에서 치환체 R만 바꾸는 것)과 Core hopping (Pharmacophore를 옮겨 가는 방법으로 Patent busking할 때 주로 사용한다고 합니다.)를 주로 하신다고 말씀을 하셨어요.

먼저 Chemical structure를 만들기 위해서 사용하는 방법으로 3가지 AI Generative Models를 말씀하셨는데요.

• Sequence – GNN – Seq-based model (flexibility)

• Node of fragment + connection – VAE – Frag-based model (validity)

• Multi-channel 3D grids – VAE -Shape-based model (diversity)

SBDD Platform

XFFL High accuracy force field – QM으로 하면 너무 시간이 많이 걸리기 때문에 Force field 방법으로 하면 빠르게 할 수 있다고 합니다.

Xpose: Efficient conformation sampling – Molecular Dynamics

XFEP: Binding affinity prediction – 10 ns (나노초) simulation이면 충분하다고 합니다.

요즘은 GPU 덕분에 Simulation이 매우 빨라져서 느끼시기에 수백배는 빨라진 것 같다고 합니다. 그래도 여전히 한 분자에 5시간 정도가 걸리고 Cloud에서 작업을 하기 때문에 Scale-up은 쉽다고 합니다.

끝나고 인사하는 시간에 Nimbus Therapeutics 얘기도 잠깐 하셨는데요. 최근에 다케다제약에서 Nimbus Therapeutics의 약물을 샀습니다.

Takeda bets $4B upfront on Nimbus’ phase 3-ready prospect to challenge Bristol Myers in psoriasis Fiercebiotech 12/13/2022 기사

Nimbus Therapeutics는 Schrodinger와 Atlas Ventures라는 벤처캐피탈 회사가 만든 AI Drug Discovery 바이오텍입니다. 이번에 다케다제약이 $4B (5조 2천억원) upfront를 내고 산 약물은 TYK2 inhibitor인 NDI-034858이라는 약물로서 건선 (psoriasis)라는 자가면역질환 치료제로 개발중입니다.

스토리가 재미있더라구요. Nimbus가 초기에 TYK2 JH1 domain과 JH2 domain 중 어디를 해야하는지 고민하던 차에 Bristol-Myers Squibb (BMS)에서 TYK2-JH2 domain에 대한 논문이 나왔다고 합니다.

그래서 Nimbus도 TYK2-JH2 inhibitor 개발을 위해 Celgene과 공동개발을 했는데요 나중에 Celgene이 $74B (96조원)이라는 큰 금액으로 2019년에 BMS에 매각이 됩니다. 아래 기사를 보시면 그 이후의 스토리를 볼 수 있습니다.

A glimpse inside Bristol Myers Squibb’s integration with Celgene Pharmavoice 8/1/2022 기사

합병을 하고 나서 BMS가 이미 Sotyktu 를 개발하고 있었기 때문에 Celgene과 공동개발 중이던 약물인 NDI-034858이 Nimbus Therapeutics에 반환되게 되고 그 약물이 지금 BMS와 경쟁약물로 다케다제약에 팔리게 된 것입니다.

BMS의 Sotyktu (Deucravacitinib)은 2022년 9월에 미국 FDA 승인을 받았습니다.

Nimbus Therapeutics의 NDI-034858의 구조는 아래와 같습니다.

Nimbus는 임상2b상에서 성공했고 3상에 곧 진입할 계획이라는 기사를 11월 30일에 냈고요. (아래 기사 참조)

Nimbus Therapeutics Announces Positive Topline Results for Phase 2b Clinical Trial of Allosteric TYK2 Inhibitor in Psoriasis Nimbus Therapeutics press release (11/30/2022)

그로부터 13일만에 다케다제약이 5조원이 넘는 큰 돈을 선금 (upfront)을 내고 사서 BMS를 바짝 뒤쫓게 된 형국이 된 것입니다. 결국 돌고 돌아서 다시 BMS와 싸우는 형국이 되었군요. BMS가 이 약물을 Nimbus 로 반환한 것은 잘못된 결정이었던 것 같습니다.

신약개발은 이래서 결과를 알기 어려워요. 오늘 발표도 재미있었지만 Nimbus Therapeutics와 BMS/Celgene에 얽힌 얘기를 듣는 것도 아주 좋았습니다.

참고로 Nimbus는 BMS/Celgene에 대해 소송을 제기했고요.

Celgene, BMS Sued Over Merger’s Effects on Drug Development Contract Law Street 8/17/2021 기사

5개월 이후에 소송에서 이겨서 NDI-034858을 되돌려 받게 됩니다.

Nimbus Therapeutics Announces Expansion of Oral Allosteric TYK2 Inhibitor Program and Provides Additional Business Updates BusinessWire 1/6/2022 기사

그리고 9월에 $125M (1,625억원) 펀딩을 하게 됩니다.

Nimbus raises $125M to advance rival to Bristol Myers’ new psoriasis drug. Biopharmadive 9/12/2022 기사

프리젠테이션이 끝나고 자리에 남아서 죽치고 있다보니 이렇게 귀중한 얘기도 듣게 되네요. 즐겁습니다.