안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
Stereocontrolled access to thioisosteres of nucleoside di- and triphosphates
Nucleoside (5) – Phil Baran의 Stereochemical Synthesis of Nucleoside Triphosphates
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부러우면 지는거다 (22) – 허대석 명예교수
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
생명과학 바이오 분야에서 연구를 시작한지 이제 30년이 넘었습니다. 저는 신약을 개발하는 신약개발자이지만 의료현장에서 환자를 대하는 의사와 간호사들이야말로 현장에서 일하시는 분들이죠.
종양내과 의사들은 시간이 많이 부족할텐데요 그 와중에 Youtube를 하는 분들이 몇분 계시다는 것을 알게 되었습니다. 그 중에서 2021년에 서울대 의대 내과교수에서 명예퇴직하신 허대석 교수의 TV허대석이라는 유튜브를 알게 되었는데요. 암환자들과 가족들이 보면 좋겠다는 생각이 듭니다.
정년퇴임 앞둔 ‘존엄사 전문가’ 허대석 교수 “죽음도 삶의 일부” – 동아사이언스 1/18/2021
몇가지 허대석 교수의 유튜브는 정말 좋은 것 같습니다.
내가 쓰는 나의 삶 (27) – 부동산 투자자
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
그동안 주식투자와 관련한 글은 좀 올린 적이 있는데요 부동산 투자에 대해서는 그동안 쓴 적이 없었던 것 같습니다. MileMoa 라는 사이트에 부동산 투자에 대한 좋은 글들이 있어서 여기에 좀 남기고 싶어졌습니다.
부동산에 관하여 -언제 어떻게 투자해야 할까 – MrFancy 12/18/2018
ID 맥주한잔님의 글입니다.
주식, 코인 말고 이제 부동산 이야기를 해 볼까요? – 맥주한잔 2/4/2018
그리고 Brown University에서 바이오 연구원으로 일하시면서 부동산 투자를 하신 ID 사과님의 글은 시리즈 글입니다.
[사과의 미국부동산 이야기] 0. [목차] – 사과 6/6/2023
올해 10월부터 사과님은 바이오 연구를 그만두고 부동산 투자자로 전업하시겠다고 셨습니다.
조기 은퇴 대열에 합류하기 위한 준비 – 사과 2/8/2024
미국 부동산 투자에 관한 좋은 포럼으로는 BiggerPockets가 있습니다.
그리고 Clint Coons 라는 변호사의 Youtube도 유명합니다.
California에서 Realtor로 일하시는 제이정의 부동산 이야기도 들으면 공부가 많이 됩니다.
한국에서는 월급쟁이 부자들 (월부)이라는 Youtube가 유명합니다.
주식투자도 좋지만 부동산 투자만큼 안정적이고 수익성 좋은 것은 별로 없는 것 같아요.
BIOTECH (74) – Obsidian Therapeutics OBX-115 (on-switch cytoTIL15 Therapy)
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
Obsidian Therapeutics는 2015년 Stanford University의 Thomas Wandless 교수의 연구결과를 기초로 Atlas Ventures에 의해 설립되어 2017년까지 Seed financing을 했습니다. 그리고 Stanford School of Medicine의 Crystal Mackall 교수와 공동연구협약을 맺고 Mike Gilman을 CEO로 $49.5 Million의 시리즈 A를 했습니다.
Thomas Wandless교수의 연구논문은 아래에 있습니다.
그리고 Crystal Mackall교수는 최근에 Cell에 Protease-regulated CAR-T 기술을 보고한 바 있습니다.
enhanced-safety-and-efficacy-of-protease-regulated-car-t-cell-receptors-crystal-l-mackall-cellDownload
2022년 7월 MD Anderson에서는 Obsidian Therapeutics의 Engineered tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy candidate의 임상1상을 위한 IND에 대해 FDA가 clearance했다고 발표했습니다.
그리고 작년 연말에 초기임상 결과를 보고했습니다.
- Positive results observed in patients with advanced or metastatic melanoma, including a 50% (3/6) objective response rate (ORR) with two complete responses (33%) at median follow-up of 18 weeks. Disease control rate is 100% and responses deepened over time.
- Responses achieved without systemic IL2 and with an emerging safety profile that appears differentiated from that of unengineered TIL cell therapy, which utilizes high-dose IL2.
- Data validate pharmacologic regulation of membrane-bound IL15 activity to enhance persistence and anti-tumor activity of adoptive T-cell therapies.
참고로 Allogene Therapeutics-Pfizer collaboration 유사한 Small-molecule regulated CAR-T 연구결과를 2021년에 보고한 바 있습니다.
direct-control-of-car-t-cells-through-samll-molecule-regulated-antibodies-pfizer-allogene-tx-nature-comm-2020Download
Small molecule gene switch를 이용한 CAR-T가 성공할 수 있을지 기대를 가지고 계속 업데이트 하겠습니다.
BIOTECH (73) – 2Seventy Bio의 Programmable CAR-T Clinical Hold
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
Bluebird bio의 Abecma와 Oncology pipeline을 spin off해서 2022년에 $360 Million과 함께 세워진 2Seventy Bio에는 Abecma의 차세대 CAR-T 치료제를 개발하는 계획들을 가지고 있었습니다.
작년 9월의 회사 Presentation에 보면 아래와 같이 다양한 파이프라인을 가지고 있었습니다.
이 중 SC-DARIC33의 Phase 1 clinical trial 중 첫번째 dose는 괜찮은 것으로 나오다가 두번째 dose한 첫번째 환자가 사망하게 되면서 Clinical hold를 맞게 되었습니다.
Death triggers pause of 2seventy CAR-T cell therapy leukemia trial – Fierce Biotech 6/14/2023
본래 이 치료제는 FDA-approved drug인 Rapamycin을 복용했을 때에만 CAR-T가 작용하게 하는 Mechanism으로 개발된 것이었는데, 첫번째 dose까지는 작용을 하고 두번째 dose에서 그만 소아암 환자가 사망을 하게 된 것입니다.
이번 임상 실패와 함께 2Seventy Bio는 Regeneron에 early-stage pipeline을 팔고 Abecma에만 집중하기로 했습니다. 임직원 160명은 Regeneron으로 옮기게 되고 55명은 layoff 되며 65명이 Abecma commercialization을 위해 2Seventy Bio에 남게 됩니다.
2Seventy Bio는 현재 시총이 $300 Million 정도입니다. Abecma의 성공 여부를 통해 또 성장할 기회를 갖기를 바라고 Regeneron에서 SC-DARIC33 등 프로그램도 clinical hold를 lift-off 한 후에 계속 진행되기를 기대합니다.
BIOTECH (72) – Epic Bio: Epigenetic Editing
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
DNA Gene Editing, Base Editing, Prime Editing, DNA Writing, RNA Editing, Splicing Editing 등 다양한 Editing 기술들이 VC funding을 통해 Startups로 이어지고 이 기술들의 상용화를 위해 노력하고 있는 중에 또 하나의 Editing 기술인 Epigenetic Editing 회사를 소개하려고 합니다.
우선 Epigenetic Editing 에 대해서 좋은 리뷰 기사가 있어서 소개합니다.
Epigenome Editing Companies Mark Preclinical Progress – GEN Edge 9/1/2023
Stanford Univeristy의 Stanley Qi 교수팀 연구를 바탕으로 2018년에 Epic Bio가 설립되었습니다.
repurposing-crispr-as-an-rna-guided-platform-for-sequence-specific-control-of-gene-expression-epic-bioDownload
engineered-miniature-crispr-cas-system-for-mammalian-genome-regulation-and-editing-mol-cell-epic-bioDownload
Epic Bio는 GEMS (Gene Expression Modulation System)을 기반으로 Muscular Dystrophy의 일종인 FSHD 질환 치료제 EPI-321를 발굴했고 현재 IND-enabling study를 하고 있습니다.
IND를 통해서 임상결과가 나오기를 기대하고 있겠습니다.
그리고 Gilead의 자회사인 Kite와 Epigenetic Editing을 이용한 CAR-T 치료제 공동개발 계획을 발표했습니다. Kite/Gilead와 공동 연구개발을 통해서 새로운 CAR-T therapy 및 epigenetic cancer therapy로의 pipeline의 확대도 기대할 수 있을 것 같습니다.
BIOTECH (71) – Expansion Therapeutics – RIBOTAC Degrader by RNA-Small Molecule Binding
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
Small molecule 약물들의 표적은 주로 단백질이지만 RNA-small molecule binder도 그동안 알려진 것이 있었습니다. 보통 우연히 발견된 경우가 많았는데 Antibiotics의 경우에 주로 발견이 되었습니다. RNA 단계에서 Orally active small molecules로 조절할 수 있다면 Antisense나 siRNA 등과 같은 올리고로는 할 수 없는 새로운 적응증에 사용할 수 있는 가능성이 있다고 여겨집니다.
제가 Yale University에서 하던 연구도 Riboswitch라는 RNA-small molecule binding을 통해서 Protein expression을 조절하는 Mechanism 연구였고 수많은 RNA-small molecule의 3차원 구조를 규명하고 binding motif를 발견할 수 있었습니다.
RNA-small molecule binder에 대한 systematic 연구를 하는 연구팀은 여러 팀이 있었는데요 그 중 가장 앞선 팀은 Scripps Florida에 있는 Matthew S. Disney 교수팀이라고 할 수 있습니다. 2020년 이전의 연구결과는 Disney교수팀에서 리뷰한 논문이 있습니다.
small-molecule-recognition-of-disease-relevant-rna-structures-matthew-s.-disney-chem-soc-rev-2020Download
Disney교수팀의 연구결과를 통해서 2016년에 Expansion Therapeutics가 설립되었고 2년이 채 되지 않아서 5AM Ventures 주도하에 $55.3 Million의 시리즈 A 펀딩을 했습니다.
그리고 2021년에 $80 Million 규모의 시리즈 B를 했습니다. Neurodegenerative genetic disease targets를 함께 발표했습니다.
RNA-binding small molecules를 발굴하는 것에는 많은 진전이 있었던 것으로 보이는데요 문제는 RNA에 binding한다고 해서 Protein expression에 cellular level에서 영향을 줄 수 있느냐 없느냐는 별개의 문제인데요 이 문제는 RNA-binder와 Ribonuclease L binder와 연결한 RIBOTAC 방식으로 해결할 수 있다는 것을 입증했습니다.
programming-inactive-rna-binding-small-molecules-into-bioactivedegraders-nature-matthew-d-disneyDownload
Expansion Therapeutics가 지금까지 $140 Million의 자금을 유치했는데요 이제 관건은 IND-enabling drug candidates를 발굴하고 IND를 할 수 있느냐가 다음 펀딩을 위해 반드시 필요하다고 생각합니다. 현재 Expansion Therapeutics의 Pipeline은 아래와 같습니다.
DM1, ALS/FTD 그리고 Tauopathies candidates가 연구중에 있는데요 이 중에 어떤 약물이 임상에 진입할 수 있을지 기대됩니다.
BIOTECH (70) – GSK의 Bepirovirsen/JNJ-3989 Combo Strategy for HBV functional cure
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
B형간염 (HBV)은 간질환 중에서 가장 오랜 신약개발 역사를 가졌으면서도 여전히 완치되지 못하고 있는 질병입니다. B형간염백신이 개발된 이후에도 여전히 전세계적으로 3억명의 B형간염 환자가 있습니다. 이것은 C형간염 (HCV)이 성공적인 신약개발을 통해서 완치된 것에 비할 때 더욱 아쉬운 면이 있습니다. 최근에 HBV 신약개발이 이토록 늦어지는 이유에 대해 Fierce Biotech에서 비교적 상세히 서술한 적이 있습니다.
수년간 Johnson&Johnson이 B형간염 신약개발에 많은 리소스를 투자하고 있었는데 아쉽게도 최근 신약개발 파이프라인 구조조정 과정에서 B형간염 파이프라인은 된서리를 맞게 되었습니다. 하지만 다행히도 바이러스치료제와 백신에 강점이 있는 GSK가 새로운 Big Pharma player로 떠오르고 있습니다.
GSK는 Ionis Pharmaceuticals의 Antisense Oligonucleotide 신약인 Bepirovirsen (IONIS-HBVRx, GSK3228836)의 임상2상을 성공적으로 마치고 임상3상에 진입했습니다.
Ionis announces GSK has advanced bepirovirsen into Phase 3 development – PR Newswire 2/1/2023
efficacy-and-safety-of-bepirovirsen-in-chronic-hepatitis-b-infection-nejm-2022-arrowhead-pharmaceuticalsDownload
GSK는 Antisense oligonucleotide인 Benipirovirsen과 siRNA 치료제 신약인 JNJ-3989을 병용요법으로 사용하려는 계획을 가지고 있는 것 같습니다.
“We are excited to build on promising results already demonstrated with bepirovirsen to investigate a novel sequential regimen with JNJ-3989. We believe this approach could redefine the treatment paradigm for chronic hepatitis B by helping even more patients achieve functional cure,” said GSK Chief Scientific Officer Tony Wood, Ph.D.
JNJ-3989는 GSK에 매각하기 전에 시행한 임상2b시험에서는 Capsid assembly modulator인 Bersacapavir와 Nucleotides와 병용으로 실시하였습니다.
이와 별개로 Gilead Sciences도 Assembly Biosciences에 $100 Million을 투자해서 all-oral HBV regimen을 위해 투자한 바 있습니다.
Assembly Biosciences의 HBV asset은 현재 Capsid assembly modulator인 ABI-4334가 임상1상에 있습니다.
Bepirovirsen, JNJ-3989 및 ABI-4334와 같은 신약들과 기존의 Nucleoside 치료제인 Tenofovir Alafenamide, Entecavir와 함께 B형간염 환자들이 Functional cure를 이룰 수 있는 날이 오길 고대해 봅니다.
BIOTECH (69) – Abclon AT101 – h1218 CAR-T19 Phase 1 Data
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
2010년에 이종서 박사와 The Human Protein Atlas (HPA) project를 주도한 Sweden의 Matthias Uhlen 교수가 공동으로 창업한 Abclon이 2015년에 자체적인 NEST (Novel Epitope Screening Technology) 를 통해 h1218 라는 새로운 epitope를 발견하고 h1218 CD19 CAR-T치료제를 발견하였습니다.
[앱클론 대해부] 1. 항체기술이전 전문? CAR-T치료제 임상까지 직접한다 – 이데일리 1/12/2022
[앱클론 대해부] 2. 항체 및 CAR-T치료제 등 5종의 핵심 파이프라인 확보 – 이데일리 1/12/2022
[앱클론 대해부] 3. 기술이전, 신약 임상 등 회사 거취 예의 주시해야 – 이데일리 1/12/2022
지금까지 Kymriah, Bryanzi, Yeskarta, Tecartus와 같은 CAR-T 치료제는 모두 FMC63 epitope에 작용하는 CAR-T 치료제인데 독성이 강한 단점을 가지고 있습니다. Abclon의 AT101은 h1218이라는 Membrane에 가까운 새로운 epitope에 작용하는 새로운 메카니즘인데 fast on-rate & off-rate를 가지기 때문에 독성이 낮고 지속성이 늘어날 수 있는 장점을 예상할 수 있었습니다.
Abclon은 아산병원 윤덕현 교수팀, 서울대 정준호 교수팀, UPenn Marco Ruella 교수팀과 공동으로 AT101의 임상시험을 진행하고 있는데요 이것은 한국 식품의약품안전청에 IND Filing한 상태입니다.
임상1상 결과를 ASH학회와 Molecular Cancer 논문에 발표했고 그 논문은 아래에 링크를 했습니다. 현재 임상1상은 r/r B-cell non-Hodgkin’s Lymphoma 환자 12명을 대상으로 6+3+3으로 세가지 cohort에서 다른 용량으로 시험을한 것입니다. 결과적으로 최고용량에서도 Grade 3 이상의 독성이 비교적 적게 나타났습니다.
바로 전에 블로그를 쓴 Autolus Therapeutics의 Obe-cel과 다른 epitope에 작용하지만 향후 기대가 되는 CAR-T치료제로 생각합니다.
BIOTECH (68) – Autolus Therapeutics Obe-cel as fast-off CD19 CAR-T therapy
작년 12월에 Abclon은 AT101의 신속승인을 위한 pivot clinical trials을 위해 30억원 규모의 유상증자를 실시했습니다.
앱클론, 30억 3자배정 유증..“CD19 CAR-T 2상 투입” – 바이오스펙테이터 12/13/2023
Abclon은 2024년 하반기 AT101의 품목허가 신속승인을 목표로 하고 있습니다.
BIOTECH (68) – Autolus Therapeutics Obe-cel as fast-off CD19 CAR-T therapy
안녕하세요 보스턴 임박사입니다.
Autolus Therapeutics가 오늘 BioNTech과 $50 Million Upfront와 $200 Million 주식매입과 함께 $350 Million 유상증자를 발표함으로써 총 $600 Million 규모의 자금 유치를 했습니다.
Autolus Therapeutics는 fast-off CD19 CAR-T cell인 Obe-cel을 FDA에 BLA Filing을 하고 승인을 기다리고 있는 중입니다.
Obe-cel은 FMC83와 유사한 on-rate를 가진 반면 fast off-rate를 가지도록 디자인하여 cytotoxicity와 proliferation은 증대시키고 over-activation은 감소시킨 약물입니다.
이 연구내용은 Nature Medicine 2019년에 발표했습니다.
Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR Nat. Med. 2019, 25(9), 1408-1414.
그리고 Felix 임상시험 Ib/II결과는 작년 12월에 있었던 ASH에서 발표했으며 아래에 링크를 보냅니다.
임상결과는 ASCO에서 논문으로 발표하였습니다.
durable-responses-and-low-toxicity-after-fast-off-rate-cd19-car-t-therapy-in-adults-with-relapsed-or-refractory-b-cell-allDownload
Obe-cel의 PUDFA date는 올해 11월로 예정되어 있고 Advisory meeting은 잡히지 않았습니다. 이 약물이 승인이 된다면 peak sale이 $300 Million이 될 것으로 예상하고 있습니다.
BOSTON DR LIM 